Krzywe przeżycia dla warstw

Często chcąc porównać czasy przeżycia dla dwóch lub więcej grup nie możemy zapomnieć o innych czynnikach, które mogą mieć wpływ na wynik tego porównania. Dostosowanie (korekcja) analizy o takie czynniki może być przydatna. Na przykład w badaniach domu opieki porównujących długość pobytu osób poniżej i powyżej 80 roku życia uzyskano istotną różnicę. Wiadomo jednak, że płeć ma silny związek z długością pobytu, a także wiekiem. Dlatego próbując ocenić wpływ wieku dobrym pomysłem byłaby stratyfikacja analizy ze względu na płeć.

Hipotezy dla różnic w krzywych przeżycia:

\begin{array}{ll} \mathcal{H}_0: & S_1^*(t)=S_2^*(t)=...=S_k^*(t),$\quad dla wszystkich $t,\\ \mathcal{H}_1: & $nie wszystkie $S_i^*(t)$ są sobie równe$. \end{array}

Hipotezy dla analizy trendu w krzywych przeżycia:

\begin{array}{ll} \mathcal{H}_0: & $W badanej populacji nie istnieje trend w położeniu krzywych $S_1^*,S_2^*,...,S_k^*,\\ \mathcal{H}_1: & $W badanej populacji istnieje trend w położeniu krzywych $S_1^*,S_2^*,...,S_k^*. \end{array}

gdzie $S_1^*(t), S_2^*(t), ..., S_k^*(t)$ -to krzywe przeżycia po korekcji o zmienną wyznaczającą warstwy.

Obliczenia dla statystyk testowych bazują na formułach opisanych dla testów nie uwzględniających warstw z tą różnicą, że macierz U i V jest zastąpiona sumą macierzy $\sum_{l=1}^L U$ i $\sum_{l=1}^L V$. Sumowanie następuje po warstwach utworzonych przez zmienną, względem której dostosowujemy (korygujemy) analizę (adjusted) l={1,2,…,L}

Wyznaczoną na podstawie statystyki testowej wartość $p$ porównujemy z poziomem istotności $\alpha$:

\begin{array}{ccl} $ jeżeli $ p \le \alpha & \Longrightarrow & $ odrzucamy $ \mathcal{H}_0 $ przyjmując $ \mathcal{H}_1, \\ $ jeżeli $ p > \alpha & \Longrightarrow & $ nie ma podstaw, aby odrzucić $ \mathcal{H}_0. \\ \end{array}

Przykład c.d. (plik przeszczep.pqs)

Różnice dla dwóch krzywych przeżycia

Przeszczepy wątroby dokonywane były w dwóch różnych szpitalach. Sprawdzimy, czy długość życia pacjentów po przeszczepie zależały od szpitala, w którym dokonywano przeszczepu. Porównania krzywych przeżycia dla tych szpitali dokonamy w oparciu o wszystkie zaproponowane w programie testy służące temu porównaniu.

Hipotezy:

\begin{array}{ll} \mathcal{H}_0: & $krzywa przeżycia pacjentów szpitala 1 $=$ krzywa przeżycia pacjentów szpitala 2$,\\ \mathcal{H}_1: & $krzywa przeżycia pacjentów szpitala 1 $\neq $ krzywa przeżycia pacjentów szpitala 2$. \end{array}

Na podstawie przyjętego poziomu $\alpha=0.05$, w oparciu o uzyskaną wartość $p$=0.6004 dla testu log-rank (p=0.6959 dla Gehana i 0.6465 dla Tarona) wnioskujemy, że nie ma podstaw by odrzucić hipotezę $\mathcal{H}_0$. Długość życia wyliczona dla pacjentów obu tych szpitali jest podobna.

Do tego samego wniosku dojdziemy porównując ryzyko zgonu dla tych szpitali poprzez wyznaczenie ilorazu tego ryzyka. Uzyskana oszacowana wartość $HR=1.1499$, a 95% przedział ufności dla tej wartości zawiera jedynkę: $\langle$0.6570, 2.0126$\rangle$.

Różnice dla wielu krzywych przeżycia

Przeszczepy wątroby dokonywane były u ludzi w różnym wieku. Wyróżniono 3 grupy wiekowe: $\langle 45 $lat$; 50 $lat$)$, $\langle 50 $lat$; 55 $lat$)$, $\langle 55 $lat$; 60 $lat$)$. Sprawdzimy, czy długość życia pacjentów po przeszczepie zależy od ich wieku w chwili dokonania przeszczepu.

Hipotezy:

\begin{array}{ll} \mathcal{H}_0: & $krzywe przeżycia pacjentów w wieku $\langle 45 $lat$; 50 $lat$), \langle 50 $lat$; 55 $lat$), \langle 55 $lat$; 60 $lat$)\\ & $są podobne,$\\ \mathcal{H}_1: & $przynajmniej jedna krzywa przeżycia, spośród powyższych 3 krzywych,$\\ & $różni się od pozostałych.$\\ \end{array}

Na podstawie przyjętego poziomu $\alpha=0.05$, w oparciu o uzyskaną wartość $p$=0.0692 w teście log-rank (p=0.09279 dla Gehana, p=0.0779 dla Tarona) wnioskujemy, że nie ma podstaw by odrzucić hipotezę $\mathcal{H}_0$. Długość życia wyliczona dla pacjentów należących do porównywanych trzech grup wiekowych jest podobna. Choć należy zauważyć że wartości p są dość bliskie standardowemu poziomowi istotności 0.05.

Przeglądając wartości hazardu (ilorazu wartości obserwowanych i oczekiwanych niepożądanych zdarzeń) zauważamy, że z każdą kategorią wiekową są one nieco wyższe $\langle$0.68, 0.93, 1.43$\rangle$. Chociaż nie wykryto istotnych statystycznie różnic między nimi, to możliwe jest, że znaleziony zostanie trend wzrostu wartości hazardu (trend w położeniu krzywych przeżycia).

Trend dla kilku krzywych przeżycia

Jeśli do testu wprowadzimy informację dotyczącą uporządkowania porównywanych kategorii (wykorzystamy zmienną wiek, w której przedziały wiekowe ponumerujemy odpowiednio 1, 2 i 3), wówczas będziemy mogli sprawdzić, czy istnieje trend w porównywanych krzywych. Będziemy badać hipotezy:

\begin{array}{ll} \mathcal{H}_0: & $brak trendu w krzywych czasu przeżycia pacjentów po przeszczepie,$\\ & $(trendu zależnego od wieku pacjentów w chwili przeszczepu),$\\ \mathcal{H}_1: & $czym starsi są pacjenci w momencie dokonania przeszczepu, tym większe/mniejsze$\\ & $ jest prawdopodobieństwo ich przeżycia określonego odcinka czasu.$\\ \end{array}

Na podstawie przyjętego poziomu $\alpha=0.05$, w oparciu o uzyskaną wartość $p$=0.0237 w teście log-rank (p=0.0317 dla Gehana, p=0.0241 dla Tarona) wnioskujemy, że krzywe przeżycia ułożone są w pewnym trendzie. Najniżej na wykresie Kaplana-Meiera znajduje się krzywa dla osób w wieku $\langle$55 lat; 60 lat). Nad nią jest krzywa dla pacjentów w wieku $\langle$50 lat; 55 lat). Najwyżej zaś krzywa dla pacjentów w wieku $\langle$45 lat; 50 lat). Zatem czym starszy pacjent w chwili przeszczepu, tym mniejsze prawdopodobieństwo przeżycia określonego odcinka czasu.

Krzywe przeżycia dla warstw

Sprawdzimy teraz, czy obserwowany wcześniej trend jest niezależny od szpitala w którym dokonano przeszczepu. W tym celu jako zmienną warstwa wybierzemy szpital.

W raporcie najpierw przedstawiona jest analiza poszczególnych warstw, zarówno wyniki testów jak i wartości hazardu. W warstwie pierwszej trend wzrostu hazardu jest widoczny, choć nieistotny, trend o tym samym kierunku (wynik na pograniczu istotności statystycznej) obserwowany jest w warstwie drugiej. Kumulacja tych trendów we wspólnej analizie warstw pozwoliła uzyskać istotność trendu krzywych przeżycia. Zatem: czym starszy pacjent w chwili przeszczepu, tym mniejsze prawdopodobieństwo przeżycia określonego odcinka czasu niezależnie od szpitala dokonującego przeszczepu.

Analiza porównawcza krzywych przeżycia w korekcji o warstwy daje wynik istotny dla testu log-rank i Tarona a nieistotny dla Gehana, co może wskazywać na to, że pojawiające się różnice w krzywych nie są tak widoczne w początkowych okresach czasu przeżycia co w okresach późniejszych. Przyglądając się ilorazowi hazardu dla porównywanych parami krzywych

możemy zlokalizować istotne różnice. Najmniejszy iloraz hazardu mamy dla porównania krzywej dla najmłodszej grupy z krzywą dla grupy najstarszej 0.53, 95% przedział ufności dla tego ilorazu $\langle$0.26 ; 1.05$\rangle$ zawiera co prawda wartość 1, ale jest na pograniczu tej wartości, co może sugerować wystąpienie między odpowiadającymi im krzywymi istotnych różnic. By potwierdzić to przypuszczenie dociekliwy badacz, używając filtru danych w oknie analizy, może porównać krzywe parami.

Należy jednak pamiętać by zastosować jedną z poprawek używanych przy wielokrotnych porównaniach i zmodyfikować poziom istotności. W tym przypadku dla poprawki Bonferroniego przy trzech porównaniach poziom istotności wyniesie 0.017. Dla uproszczenia rozważań posłużymy się tylko testem log-rank.

$\langle$45 lat; 50 lat) vs $\langle$50 lat; 55 lat)

$\langle$45 lat; 50 lat) vs $\langle$55 lat; 60 lat)

$\langle$50 lat; 55 lat) vs $\langle$55 lat; 60 lat)

Zgodnie z oczekiwaniem istotne statystycznie różnice dotyczą tylko krzywych przeżycia dla najmłodszej i najstarszej grupy wiekowej.